El Espanyol sale al mercado en busca de un delantero tras la salida de Braithwaite. Uno de los jugadores que tienen en mente, según informa Sport, es Mariano. El delantero está sin equipo desde que terminase contrato con el Sevilla y consideran que podría ser una buena alternativa para su delantera.
Tan solo un año después del fichaje de Mariano por el Lyon, ante el interés mostrado por el Sevilla Fútbol Club para contratar al jugador, el club madridista hizo uso de la opción de tanteo que firmó sobre una posible venta del futbolista a otro club, consiguiendo fichar nuevamente al jugador tras llegar a un acuerdo con el club francés por 22 millones de euros. Su re-debut se realizó el 19 de septiembre de 2018 ante la Roma, en la victoria por 3 a 0, anotando el tercer gol del equipo.
El 1 de marzo de 2020, con un minuto y medio de entrada en el campo anotó su primer gol en un «Clásico» frente al Fútbol Club Barcelona al marcar el segundo gol de la victoria «merengue» por 2-0.
Tras el parón impuesto por la crisis del COVID-19, el 16 de julio de 2020 Mariano se proclamó campeón de liga con el Real Madrid.
Fue parte de la primera plantilla del Real Madrid durante 6 temporadas, jugando 84 partidos (14 por temporada) y marcando 12 goles. Estos registros convierten a Mariano en el delantero con peores registros goleadores de la historia del Madrid, en proporción al tiempo que ha sido jugador de la primera plantilla. Los años de Mariano en el Real Madrid estuvieron marcados por las numerosas lesiones de toda índole y por su negativa constante en salir del equipo cuando tuvo oportunidad para ello.
En septiembre de 2023 ficha por el Sevilla Fútbol Club por una temporada. En los primeros 6 meses de competición el delantero barcelonés todavía no se había estrenado, y como en su etapa en el Madrid las lesiones musculares fueron una constante en sus inicios como jugador sevillista.